Il paradosso dell’obesità che aiuta l’immunoterapia

L'obesità è un noto fattore di rischio per il cancro, poiché fornisce nutrienti extra al tumore e rende il sistema immunitario più debole. Anche gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono più marcati nei pazienti sovrappeso. Insomma, l'obesità porta solo guai... o quasi. Uno studio pubblicato su Nature Medicine mostra che spesso i pazienti obesi traggono maggiori benefici dall'immunoterapia del cancro rispetto a quelli con massa corporea normale. E forse i ricercatori hanno capito il perché.

Solo una piccola parte dei pazienti risponde all'immunoterapia, ma ancora non sappiamo fino in fondo il perché. La comprensione dei fattori alla base di questa variabilità ci consentirebbe di selezionare il trattamento migliore per ogni paziente e aumentare la percentuale di “responder”. L'obesità è sicuramente un fattore di rischio per il cancro e, tra le varie cose, indebolisce anche il sistema immunitario. Perché allora i pazienti sovrappeso hanno una maggiore possibilità di rispondere all'immunoterapia rispetto a quelli con un normale indice di massa corporea (BMI, Body Mass Index)?

Obesità e sistema immunitario non vanno d’accordo

L’apparente paradosso ha una spiegazione. I tumori crescono più velocemente nei soggetti obesi non solo perché possono rifornirsi di nutrienti extra, ma anche perché incontrano un ambiente fortemente immunosoppresso. Lo studio dei linfociti T in topi obesi ha mostrato che la maggior parte sono "esausti", dall’inglese “exhausted”: In immunologia, significa che sono lenti a proliferare e non producono più i messaggeri chimici necessari per comunicare con le altre cellule immunitarie; in poche parole, le loro funzioni si riducono al minimo. Ma soprattutto, queste cellule T producono quantità elevatedi una proteina chiamata PD-1, una sorta di “pedale del freno” che il tumore “schiaccia” per bloccare la loro attività.

Gli scienziati che si occupano di immunoterapia conoscono bene PD-1. È il bersaglio più famoso dei cosiddetti "inibitori del checkpoint immunitario". Il successo dell'immunoterapia viene proprio da questi farmaci, che hanno rivoluzionato il trattamento del melanoma o del cancro al polmone. Bloccando l'interazione tra PD-1 e il tumore, tolgono i freni e ripristinano le normali funzioni dei linfociti T.

Obesità e immunoterapia sembrano andare d’accordo (ma non troppo)

Il ruolo “paradossale” dell’obesità appare ora più chiaro. Il meccanismo con cui i tumori prosperano in un individuo sovrappeso è proprio quello che abbiamo imparato a contrastare con l'immunoterapia. L'aumento dell'espressione di PD-1 sulla superficie dei linfociti T è probabilmente una conseguenza dell'obesità stessa, più precisamente della leptina. La leptina è l'ormone che controlla il senso di sazietà e viene prodotto in quantità maggiori nelle persone sovrappeso; ma agisce anche sulle cellule immunitarie, modulando la loro interazione con il tumore.

Ma questa volta, il povero (si fa per dire!) tumore ha sbagliato strategia: la sua arma gli si ritorce contro, rendendolo ancora più vulnerabile ai trattamenti. Ecco perché i pazienti obesi spesso beneficiano maggiormente dell'immunoterapia; ma allo stesso tempo, sono anche più sensibili agli effetti collaterali. Sono due facce della stessa medaglia: se non adeguatamente bilanciata, l'immunoterapia rischia di funzionare “troppo”,  iper-stimolando il sistema immunitario, fino a renderlo pericoloso per l'organismo.

E ora cosa succede?

A dispetto del ruolo paradossalmente “benefico” dell’obesità, la somministrazione di terapie dietetiche o farmacologiche con lo scopo di riprodurne determinate caratteristiche nel paziente oncologico, farebbe con ogni probabilità più male che bene. Il BMI potrebbe però essere usato come fattore di predizione per selezionare i pazienti con le maggiori probabilità di beneficiare del trattamento. Forse è ancora troppo presto per prendere decisioni basate sulla massa corporea: intanto, possiamo aggiungere un altro tassello alla nostra comprensione dei meccanismi alla base della variabilità di risposta all'immunoterapia.

Erika Salvatori

Fonte:

Wang, Z. et al. (2018). Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade. Nature Medicine.