Tumori resistenti ai CAR-T: siamo pronti al contrattacco?

La terapia a base di cellule CAR-T sta rivoluzionando la cura di adulti e bambini con varie forme di leucemia. Ma il 7-25% dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B, dopo un periodo di terapia, vanno incontro a recidiva. I ricercatori hanno descritto i meccanismi attraverso cui il tumore sfugge al trattamento e ritorna più forte di prima.

Non solo abbiamo imparato a usare il sistema immunitario contro il cancro, ma possiamo anche armare le cellule immunitarie con strumenti sofisticati, come il CAR (Chimeric Antigen Receptor). La molecola chiamata CAR è un recettore artificiale progettato in laboratorio e introdotto nelle cellule T del paziente, precedentemente isolate dal suo flusso sanguigno e poi re-iniettate in circolo. Le cellule cosiddette CAR-T riconoscono con facilità le cellule del tumore che possiedono un certo marcatore di superficie e sono anche molto più aggressive.

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato due farmaci a base di cellule CAR-T contro la leucemia linfoblastica, un tumore che esprime un marcatore di superficie chiamato CD19. La sua presenza è fondamentale, poiché segnala ai CAR-T quali sono le cellule da annientare.  Cosa succede nei pazienti che vanno incontro a recidive?

Perdita del marcatore CD19

Sfortunatamente, le recidive sono spesso negative per CD19. In assenza di questo marcatore, le cellule tumorali sono praticamente invisibili e sfuggono ai CAR-T: il tumore che ritorna sarà quindi resistente alla terapia. Le mutazioni nel gene che codifica per CD19 possono generare varianti più corte, che non hanno una sequenza segnale necessaria per la sua localizzazione sulla membrana; le versioni mutate di CD19 rimangono quindi “nascoste” all’interno della cellula. I CAR-T possono riconoscere CD19 solo quando viene esposto sulla superficie delle cellule tumorali; di conseguenza, le cellule portatrici di questa mutazione saranno resistenti e così i loro discendenti. È un classico esempio di selezione naturale: solo i più forti ce la fanno, e il carattere che consente loro di sopravvivere viene trasmesso alla progenie e si diffonde nella popolazione.

Attenzione al sito di inserzione del CAR!

La perdita di CD19 non è proprio una sorpresa. Le molecole che bombardiamo con i nostri farmaci, vengono spesso “nascoste” come meccanismo di difesa; se ne riduce l’espressione o, come in questo caso, vengono rimosse dalla superficie cellulare, cosicché che noi continuiamo a lanciare munizioni, ma non vediamo più il bersaglio.

Un caso più raro di resistenza alla terapia è invece intrinsecamente associato al processo di produzione delle cellule CAR-T. È un caso clinico unico, ma che vale la pena menzionare. In un paziente pediatrico andato incontro a recidiva dopo trattamento con CAR-T diretti contro CD19, una molecola CAR è stata introdotta per errore, oltre che nei linfociti T, anche in una singola cellula leucemica del paziente. La singola cellula è stata re-iniettata in circolo assieme ai CAR-T, ma qui si è moltiplicata, generando un "clone", ossia un gruppo di discendenti identici, in cui la molecola CAR si era inserita sulla membrana cellulare proprio vicino a CD19...troppo vicino! La recidiva, resistente alla terapia, era costituita solo da questo clone cellulare: CD19 c’era ancora, ma era totalmente "coperto" dal recettore CAR e quindi inaccessibile ai linfociti CAR-T del paziente.

Siamo pronti al contrattacco?

Studiare i meccanismi con cui i tumori perdono l’espressione di CD19 e sfuggono alla terapia a base di CAR-T è importante per progettare CAR più efficaci: conoscendo i limiti, forse possiamo superarli. Ad esempio, potrebbero essere necessari metodi più rigorosi di produzione delle cellule CAR-T, per escludere la possibilità (comunque piuttosto remota) di contaminazione da parte di cellule tumorali. Le strategie di ingegnerizzazione dei CAR potrebbero essere migliorate, in modo da generare cellule in grado di riconoscere bersagli multipli, rendendo meno probabile l’insorgenza di cloni resistenti.

Erika Salvatori

Fonte:

Orlando et al. (2018). Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia. Nature medicine 24, 1504–1506.

Ruella et al. (2018). Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nature medicine 24, 1499–1503.