Dalla parte del nemico: i macrofagi tumore-associati

I linfociti non sono l'unica popolazione immunitaria che interagisce con il tumore. Il "paesaggio immunitario" del cancro è complesso e comprende un mosaico di cellule diverse, che esercitano entrambe le funzioni, anti- e pro-tumorale. Ciascun paziente possiede il proprio paesaggio immunologico, da cui dipende la variabilità di risposta alle terapie e che può diventare bersaglio di farmaci specifici. 

I macrofagi tumore-associati (TAM) sono una popolazione immunitaria inclusa nella maggior parte dei tumori solidi. La loro infiltrazione nel tumore correla con una prognosi sfavorevole, poiché sopprimono le funzioni dei linfociti T citotossici (CTL), favorendo indirettamente la progressione del cancro. L’immunoterapia si focalizza sul ripristino o potenziamento delle funzioni citotossiche; la maggior parte dei farmaci, infatti, sono progettati per agire sui CTL. Ma per rendere questi farmaci ancora più efficaci, una possibilità potrebbe essere quella di contrastare parallelamente anche le popolazioni che inibiscono la risposta immunitaria all’interno del microambiente tumorale. Come possiamo intervenire in questa microscopica guerra tra cellule immunitarie, combattuta a colpi citochine e messaggeri chimici?

Esistono almeno tre approcci terapeutici contro la soppressione immunitaria mediata dai TAM.

Tenerli a distanza

Se non vogliamo che i TAM (i cattivi) interferiscano con le funzioni antitumorali dei CTL (i buoni), una soluzione è quella di impedirne fisicamente l’ingresso nel tumore. Prima di infiltrarsi al suo interno, i macrofagi sono cellule circolanti chiamate monociti, che vengono reclutati dal flusso sanguigno attraverso un particolare recettore chiamato CCR2. Il blocco di CCR2 o di altri recettori associati alla sopravvivenza e proliferazione dei TAM, può bloccare il loro accumulo nel tumore.

Trasformarli in alleati

Non tutti i macrofagi vengono per nuocere! Queste cellule immunitarie sono molto "plastiche" e possono esercitare funzioni diverse e anche opposte a seconda dei fattori chimici o dei segnali di differenziamento che incontrano durante la loro maturazione. Non è solo il loro fenotipo a cambiare, ma anche la loro interazione con i linfociti citotossici e quindi il loro impatto sul tumore. Con la giusta "ricetta", possiamo trasformare i macrofagi “cattivi” in ​​macrofagi “buoni”: i TAM, da immunosoppressori, possono diventare cellule di supporto, che promuovono la risposta immunitaria antitumorale.

Distruggere le loro "armi"

Come fanno i macrofagi a sopprimere l’attività delle cellule T? I meccanismi precisi non sono ancora chiari, ma diversi studi suggeriscono quali molecole e mediatori potrebbero essere coinvolti. I macrofagi stessi ne producono alcuni, ma allo stesso tempo reclutano anche altre cellule immunosoppressorie nel sito tumorale. La comprensione di questi meccanismi potrebbe essere un passo importante verso la progettazione di farmaci inibitori contro le molecole rilasciate dai macrofagi, che verrebbero così privati delle loro armi.

Quando si parla di immunoterapia, non è possibile affrontare tutti i problemi da un unico punto di vista: il paesaggio immunitario del cancro è estremamente complesso e non possiamo intervenire su una popolazione sola senza considerare le altre. Per quanto riguarda i TAM, dobbiamo prestare particolare attenzione alla loro doppia natura pro- e anti-tumorale.

Vitares promuove le attività di ricerca che esplorano proprio questo labirintico e caotico paesaggio tumorale, per scoprire quali ingranaggi possiamo toccare e quali fattori dobbiamo considerare nella messa a punto di nuove terapie sempre più efficaci.

Erika Salvatori

Fonte:
Cassetta, L. and Kitamura, T. (2018). Macrophage targeting: opening new possibilities for cancer immunotherapy.