Malaria, verso un vaccino efficace entro il 2025

Coronavirus

A un anno dall’inizio della pandemia Covid-19, sono state somministrate le prime dosi del vaccino. Per altre malattie infettive, invece, decine di anni di ricerche non sono bastati per realizzare un vaccino completamente efficace.

Una di queste è la malaria, che ancora uccide più di un milione di persone all’anno, soprattutto bambini che vivono in Africa o Asia. La malaria rappresenta un’emergenza globale: l’unico vaccino disponibile – RTS,S, prodotto dalla GSK – ha richiesto 25 anni di sviluppo. È  stato un passo avanti importante, ma non definitivo, poiché nei test clinici ha consentito di prevenire solo 4 contagi su 10 – pur riducendo in maniera significativa il numero di ospedalizzazioni per complicanze gravi. La corsa al vaccino, dunque, è ancora aperta: l’obiettivo lanciato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità è quello di sviluppare un vaccino efficace contro la malaria entro il 2025, mettendo in campo nuovi approcci e traendo anche ispirazione dalla lotta contro Covid-19.

Cosa è la malaria?

La malaria è una malattia infettiva causata da un protozoo, un microrganismo parassita del genere Plasmodium. È trasmessa all’uomo attraverso la puntura di zanzare del genere Anopheles. Benché in Italia la malaria sia scomparsa negli anni Cinquanta, rappresenta ancora un problema sanitario globale. Il 40% della popolazione mondiale, infatti, vive in zone in cui la malaria è endemica. I casi ogni anno sono oltre 200 milioni e i morti almeno 1 milione, di cui quasi due terzi sono bambini piccoli.

Esistono quattro specie di parassiti che causano la malaria negli esseri umani:

  • Plasmodium falciparum, il più pericoloso, responsabile della malaria maligna o terzana
  • Plasmodium vivaxresponsabile della malaria terzana benigna
  • Plasmodium ovaleche provoca una forma simile di malaria terzana benigna
  • Plasmodium malariaeresponsabile di una forma di malaria definita "quartana" a causa della caratteristica periodicità con cui si presenta la febbre

Plasmodium: un parassita trasformista

Nel suo ciclo vitale – dalla zanzara all’uomo e viceversa – il parassita cambia forma in continuazione. Passa attraverso almeno 10 stati morfologici diversi e un singola cellula replica fino a produrre più di 10.000 copie. Grazie alla sua capacità trasformista, Plasmodium riesce a confondere il sistema immunitario dell’ospite: nelle diverse fasi del suo ciclo vitale, infatti, il parassita esprime proteine – o antigeni – diversi sulla sua superficie. Ha inoltre sviluppato una serie di strategie che rendono più complicato il suo riconoscimento da parte delle cellule immunitarie.

Il ciclo vitale del Plasmodium

Il ciclo vitale di Plasmodium falciparum inizia nella zanzara. Quando l’insetto infetto punge un ospite umano, inietta anche il parassita, nella forma di sporozoiti, che raggiungono il fegato. Nel fegato, gli sporozoiti replicano in forma asessuata – ossia ogni cellula si divide in due cellule figlie – in un tempo di circa 7-10 giorni durante i quali il paziente non ha nessun sintomo.

La nuova forma del parassita, il merozoita, lascia il fegato all’interno di vescicole e raggiunge il circolo sanguigno, dove inizia a infettare i globuli rossi. I merozoiti si moltiplicano all’interno dei globuli rossi fino a che la cellula non esplode rilasciandoli all’esterno, pronti a infettare altri globuli rossi. Ad ogni ciclo di infezione e lisi dei globuli rossi, il paziente manifesta febbre.

La maggior parte dei merozoiti continua a replicare in forma asessuata, ma alcuni danno origine ai precursori delle cellule sessuali, i gametociti. Quando una zanzara beve il sangue di un essere umano infetto, ingerisce anche i gametociti, che nell’insetto maturano in gameti. Il gamete femmina fertilizzato, o oocisti, quando è maturo scoppia, rilasciando tanti piccoli sporozoiti, che migrano nelle ghiandole salivari dell’insetto. E il ciclo ricomincia.

La risposta immunitaria al Plasmodium

Il sistema immunitario dell’ospite reagisce alla presenza del parassita mobilitando sia l’immunità innata – la prima linea di difesa contro i patogeni – sia l’immunità adattativa – più specifica ma anche più lenta di quella innata. Contro Plasmodium, in particolare, c’è bisogno di entrambi i rami dell’immunità adattativa: risposta anticorpale e cellulare.

La prima neutralizza i patogeni extracellulari, la seconda elimina le cellule infette. Gli anticorpi, in altre parole, impediscono ai merozoiti di infettare altri  globuli rossi, mentre i linfociti T – che fanno parte della risposta cellulare – distruggono i globuli rossi già infetti, che distinguono dagli altri poiché esprimono porzioni del virus, gli antigeni, sulla loro superficie.

Il Plasmodium inganna il sistema immunitario

Tuttavia, Plasmodium falciparum ha sviluppato diverse strategie per nascondersi dal sistema immunitario. Del parassita della malaria è stato detto che è come un “leopardo in grado di cambiare le sue macchie”: un nemico trasformista, che ha imparato a confondere e deviare le nostre difese immunitarie.

Plasmodium sembra in grado di attivare o  disattivare dei geni a seconda della fase del ciclo vitale e persino del periodo climatico,  rimanendo attivo, ma silente, durante la stagione secca, quando è più difficile trovare zanzare da infettare.

Il parassita riesce a nascondere i globuli rossi infetti dal sistema immunitario, continuando ad agire indisturbato al loro interno.  A ogni ciclo di infezione, infatti,  Plasmodium cambia anche gli antigeni espressi sulla superficie delle cellule infette, ostacolandone il riconoscimento da parte delle cellule immunitarie, che non hanno mai incontrato prima i nuovi antigeni.

I ricercatori hanno inoltre identificato diverse famiglie di geni, tra cui STEVOR, RIFIN, SURFIN, e i geni var, che codificano per una proteina polimorfica, PfEMP1. Questi geni sono associati a uno specifico meccanismo di difesa: rendono i globuli rossi infetti “appiccicosi”, in modo che rimangano attaccati alle pareti dei vasi e sfuggano all’eliminazione da parte della milza.  

Le sfide per un vaccino contro la malaria

La sfide per realizzare un vaccino veramente efficace contro la malaria sono ancora molte. Nel corpo umano il parassita attraversa moltissimi stadi morfologici, e ognuno di questi esprime una grande varietà di antigeni.  Se da un lato questa molteplicità di antigeni offre tanti potenziali bersagli, dall’altro rende più difficile identificare quello adatto a stimolare una risposta immunitaria forte.

Nel caso della malaria, infatti, servono molti anticorpi per bloccare la rapidissima infezione dei globuli rossi, e anche una forte risposta cellulare in grado di eliminare le cellule infette. Ma anche selezionando un singolo antigene, il vaccino sarebbe veramente protettivo solo contro un certo stadio o fase del ciclo vitale del parassita, lasciando l’organismo alla mercé di tutti gli altri. La capacità del Plasmodium di sottrarsi agli attacchi del sistema immunitario, inoltre, rappresenta un altro potenziale ostacolo.

Eppure, c’è veramente bisogno di un vaccino per la malaria. Le cure farmacologiche, come la clorochina o l’artemisina, sono solo parzialmente efficaci, e danno spesso origine a fenomeni di resistenza ai farmaci. A sostegno di un approccio di tipo profilattico ci sono già alcune indicazioni: chi si ammala di malaria, infatti,  acquisisce una immunità naturale parziale. Alcuni bambini, inoltre, sono stati curati con il plasma di adulti semi-immuni che avevano sviluppato anticorpi contro il parassita.

Un vaccino per ogni stadio della malattia

Sarebbe teoricamente possibile realizzare un vaccino contro ciascuno dei tre stadi della malattia:

  • Pre-eritrocitico:
  • Eritrocitico
  • Gametocitico

Stadio pre-eritrocitico

Un vaccino per lo stadio pre-eritrocitico ha come bersagli gli sporozoiti e le cellule infette del fegato. Un vaccino di questo tipo impedirebbe agli sporozoiti di infettare le cellule del fegato e quindi di maturare a merozoiti e passare nel sangue. Finora, l’unico vaccino contro la malaria disponibile è il vaccino pre-eritrocitico a subunità RTS, S, formato da una proteina ricombinante del parassita, ma con un’efficacia solo parziale.

Stadio eritrocitico

Un vaccino per lo stadio eritrocitico ha come bersagli i merozoiti nel sangue e i globuli rossi infetti I vaccini di questo tipo mimerebbero l’immunità naturale parziale acquisita dopo ripetute esposizioni al patogeno. Potrebbero inoltre bloccare o limitare l’infezione dei globuli rossi e la rapida replicazione dei merozoiti al loro interno, prendendo di mira le proteine di superficie del parassita, come l'antigene di membrana apicale 1 (AMA1) e le proteine omologhe dei reticolociti (Rh).

Altri possibili bersagli sono gli antigeni del parassita incorporati nelle membrane dei globuli rossi infetti, come P. falciparum Erythrocyte Membrane Protein-1 (PfEMP1). Il polimorfismo di questi antigeni, però, rappresenta un potenziale ostacolo, perché le risposte immunitarie rischierebbero di essere specifiche solo per un determinato ceppo.

Stadio gametocitico

Un vaccino per lo stadio gametocitico ha come bersagli i gametociti, le cellule sessuali del parassita. Un vaccino di questo tipo impedirebbe la trasmissione del virus. Nutrendosi del sangue di un uomo infetto, la zanzara ingerisce i gametociti che nel suo ventre completano la maturazione sessuale e la fecondazione. Un vaccino contro i gametociti spezzerebbe la catena di trasmissione e difatti è stato anche definito come un “vaccino altruista”. Non impedisce la manifestazione della malattia, ma chi si vaccina non può più contagiare altre persone.

Vecchi e nuovi approcci per la progettazione dei vaccini

Esistono numerosi approcci allo sviluppo di un vaccino contro la malaria, tutti attualmente in diverse fasi della sperimentazione. I più comuni sono quelli a subunità, composti da antigeni o porzioni  di antigeni del parassita, spesso in combinazione con adiuvanti.

Ma sono in studio anche vaccini basati sullo sporozoita intero irradiato o modificato geneticamente per renderlo innocuo. Il problema di questo tipo di vaccini però, oltre alla sicurezza, è che richiedono un elevato costo di manodopera e tempi lunghi di produzione.

Tra le possibilità più recenti ci sono i vaccini genetici, che hanno superato brillantemente il banco di prova sull’essere umano durante  la pandemia Covid-19. I vaccini a base di DNA o RNA, formulati tal quali o associati a vettori lipidici o virali, sono piattaforme versatili e veloci da realizzare: dopo solo un anno dalla scoperta del nuovo coronavirus, proprio in questi giorni, sono state somministrate le prime dosi.

La nuova frontiera dei vaccini contro la malaria, comunque, sembra essere quella di un vaccino multistadio – in grado cioè di colpire simultaneamente due o più stadi del ciclo vitale del parassita. Un vaccino di questo tipo dovrebbe contenere più antigeni, per addestrare il sistema immunitario a riconoscere il patogeno nelle sue molteplici forme. I vaccini genetici - che prevedono la possibilità di inserire facilmente più antigeni in sequenza in uno stesso vettore – sarebbero particolarmente adatti per raggiungere lo scopo. 

Fonti:

WHO – Short review on malaria vaccine implementation programme

Patrick E. Duffy and J. Patrick Gorres. Malaria vaccines since 2000: progress, priorities, products. NPJ Vaccines. 2020; 5: 48. doi: 10.1038/s41541-020-0196-3

Erika Salvatori

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