Batteri ingegnerizzati: un’opportunità per l’immunoterapia

Salmonella

Gli agenti immunoterapici sono di molti tipi: anticorpi, vaccini, citochine e persino...batteri! Per il sistema immunitario è molto più difficile riconoscere una cellule tumorale che non un qualsiasi invasore straniero. Un tumore è costituito dalle stesse cellule dell'organismo, solo più egoiste, ribelli e disobbedienti. Al contrario, i batteri sono completamente estranei, a causa delle loro particolari strutture cellulari e funzioni metaboliche: le difese immunitarie reagiscono prontamente alla loro intrusione e hanno più strumenti per contrastarli. Possiamo sfruttare i batteri come “agenti immunoterapici”?

Abituati come siamo a classificarli come patogeni, l’idea di essere infettati con un batterio per curare il cancro potrebbe sembrarci un po’ bizzarra e forse anche pericolosa. Eppure uno di questi trattamenti ha persino ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration per il trattamento del cancro alla vescica...e se ne stanno sperimentando altri!

Cosa c’è di così speciale nei batteri?

I nostri farmaci spesso non sono molto efficaci nei distretti tumorali scarsamente vascolarizzati; oppure non riescono ad attivare il sistema immunitario contro le cellule tumorali. Alcuni batteri, in particolare gli anaerobi, tendono naturalmente a colonizzare compartimenti necrotici o con scarsità di ossigeno, spesso presenti nei tumori solidi e inaccessibili a molti trattamenti. Raggiunti questi siti “critici”, i batteri possono annientare specificatamente le cellule tumorali infettandole con carichi tossici o semplicemente sollecitare le difese immunitarie stimolando una locale infiammazione. Le cellule tumorali possono essere difficili da identificare, ma gli invasori batterici non sfuggono all'occhio attento del sistema immunitario. Naturalmente, in queste terapie vengono utilizzate versioni innocue dei batteri, che non ci fanno ammalare, ma allo stesso tempo suscitano una forte risposta immunitaria esattamente nel sito del tumore.

Un ceppo ingegnerizzato di Salmonella come agente anti-cancro

La Salmonella è un microbo a forma di bastoncello che causa buona parte dei casi di intossicazione alimentare. Il team guidato dai biologi Jung-Joon Min e Joon Haeng Rhee ha trasformato questa minaccia per la salute umana in un potente alleato contro il cancro. Hanno selezionato una versione innocua di Salmonella typhimurium e la hanno ingegnerizzata con una proteina appartenente a un altro microbo, Vibrio vulnificus. La proteina è chiamata flagellina B (FlaB) ed è una componente del flagello, la "coda" che il batterio utilizza per nuotare. FlaB innesca una forte risposta immunitaria in quanto lega un'altra proteina chiamata Toll-like Receptor 5 (TLR5), che stimola l'infiammazione e rende le cellule immunitarie più aggressive.

I risultati sui modelli murini sono stati promettenti. La Salmonella ingegnerizzata colonizza il microambiente tumorale e rilascia la proteina FlaB; le cellule immunitarie, in particolare i macrofagi o i neutrofili, aumentano di numero nel tumore e assumono un carattere più aggressivo. Non è stato osservato lo stesso nei topi di controllo infettati con Salmonella non ingegnerizzata, quindi la presenza di FlaB sembra essere cruciale per l’effetto anti-tumorale.

Il trattamento ha prodotto benefici tangibili? Nei topi trattati con i batteri ingegnerizzati il volume del tumore si è ridotto e così la formazione delle metastasi ... quindi sì, ha funzionato! Se la terapia producesse buoni risultati anche sull’uomo, i batteri che prendono di mira i tumori potrebbero costituire dei veri e propri agenti immunoterapici. Fanno esattamente quello che farebbe ogni "buon" immunoterapico: suscitare una forte risposta immunitaria contro il tumore. L'immunoterapia è un settore in espansione e c'è spazio anche per i batteri. Ai ricercatori spetta il compito di equipaggiare i nostri piccoli alleati con le “armi” migliori: carichi tossici, molecole immunogeniche (come FlaB), anticorpi anti-cancro sono solo alcune delle possibilità.

Erika Salvatori

Fonte:
Jin Hai Zheng et al. (2017). Two-step enhanced cancer immunotherapy with engineered Salmonella typhimurium secreting heterologous flagellin. Science Translational Medicine :Vol. 9, Issue 376

Immunoterapia, Salmonella, Batteri ingegnerizzati

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