Linfociti ingegnerizzati contro il glioblastoma

Linfociti T

L'immunoterapia funziona straordinariamente bene su alcuni tumori, meno su altri. I tumori cerebrali sono tra i più ostici, perché la barriera emato-encefalica impedisce fisicamente alle cellule immunitarie circolanti di entrare nel cervello. È importante, quindi, studiare una strategia che consenta loro di raggiungere il bersaglio. In un articolo pubblicato su Nature, i ricercatori hanno ingegnerizzato un tipo di cellule immunitarie, i linfociti T, per combattere un tumore al cervello chiamato glioblastoma.

La barriera emato-encefalica è lì per una ragione: protegge il cervello e mantiene le cellule immunitarie all’esterno, per scongiurare il rischio di infiammazioni cerebrali potenzialmente letali. Nelle patologie come l'encefalite, infatti, la barriera è più permeabile e i linfociti T riescono a passare attraverso, scatenando reazioni infiammatorie nei tessuti cerebrali.

In alcuni casi, invece, avremmo proprio bisogno che i linfociti raggiungessero il cervello, ad esempio per colpire un tumore. Il glioblastoma è un tumore cerebrale molto aggressivo e particolarmente resistente all'immunoterapia. Sfortunatamente in questo caso la barriera emato-encefalica è veramente insormontabile e i linfociti T stimolati e pronti ad attaccare il tumore non possono entrare. 

Come avviene la migrazione?

Come fa un linfocita a decidere che è tempo di abbandonare la circolazione sanguigna per migrare in un organo o tessuto? In verità non lo decide, ma è come se rimanesse “bloccato”. Le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni possono diventare molto “appiccicose” ed esprimere molecole di adesione che catturano i linfociti dal flusso sanguigno. Questi “adesivi” si chiamano ALCAM, ICAM-1 e VCAM-1 e non è un caso che nell’encefalite, ad esempio, vengano espressi a livelli più alti del normale.

Tutte e tre le molecole sono necessarie per la migrazione transendoteliale dei linfociti T. ALCAM è la prima ad interagire con i linfociti, arrestando il loro percorso lungo il vaso sanguigno. I linfociti catturati si legano successivamente a ICAM-1 e VCAM-1 e solo allora la cellula T può migrare attraverso la parete del vaso.

Cosa succede nel glioblastoma?

Nel glioblastoma il meccanismo non funziona, poiché le cellule endoteliali che rivestono il sistema vascolare cerebrale esprimono solo ICAM-1 e VCAM-1. Se i linfociti T non aderiscono correttamente alla parete del vaso, non riescono neanche a raggiungere il cervello. Ma forse siamo riusciti ad aggirare l'ostacolo.

I ricercatori hanno scoperto che nonostante l’assenza ICAM-1 e VCAM-1, le cellule endoteliali nel glioblastoma esprimono alti livelli di ALCAM. Avevamo detto che tutte e tre sono necessarie, ma forse, usando un piccolo trucco, possiamo fare a meno delle altre due.

Linfociti T ingegnerizzati raggiungono il glioblastoma!

In mancanza di ICAM-1 e VCAM-1, tutto è nelle mani di ALCAM. I ricercatori hanno quindi “ingegnerizzato” i linfociti T per farli interagire più saldamente con questa molecola. Hanno inserito nei linfociti un composto sintetico in grado di legare con forza ALCAM, migliorando la loro adesione con le cellule endoteliali, fino a raggiungere e superare la soglia di interazioni necessaria per avviare la migrazione.

Ma i linfociti T non devono solo entrare nel cervello, ma anche raggiungere le cellule tumorali. E infatti, le cellule ingegnerizzate esprimono  anche un recettore specifico per una molecola espressa sulle cellule tumorali (l’antigene HER2). In un modello murino, questa strategia ha effettivamente permesso l'ingresso dei linfociti T ingegnerizzati di nel glioblastoma.

Dopo essere entrati, i linfociti T hanno ancora molti ostacoli da superare, come l’immunosoppressione nel microambiente tumorale. Raggiungere l'obiettivo potrebbe non essere ancora la fine della storia ... ma è sicuramente un buon inizio!

Erika Salvatori

Fonte:
Samaha, H., et al. (2018). A homing system targets therapeutic T cells to brain cancer. Nature 561, 331-337

glioblastoma, Linfociti T ingegnerizzati

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