Nano-Anticorpi: Una lezione imparata da Cammelli e Squali

camels shark nanobodies

Non è bizzarro che i membri della famiglia dei camelidi (cammelli, lama, dromedari) o gli squali, che sono tanto più grandi di noi, abbiano anticorpi più piccoli dei nostri? I "nano-anticorpi", scoperti nel 1993, hanno varie applicazioni biotecnologiche: gli scienziati pensano che potrebbero aiutare la ricerca contro il cancro e altre malattie.

Cos'è un anticorpo?
Un anticorpo è una proteina prodotta da una classe di cellule immunitarie chiamate linfociti B che attaccano sostanze biologiche o chimiche estranee (antigeni) presenti nell'organismo. L'anticorpo dei mammiferi ha di solito la forma di una "Y" ed è composto da due catene polipeptidiche leggere e due pesanti identiche. Entrambe le catene pesanti e leggere sono composte da una regione variabile e una regione costante: le regioni costanti sono responsabili delle funzioni effettrici degli anticorpi, mentre le regioni variabili delle catene pesanti e leggere formano insieme il sito di legame dell'antigene (le estremità delle due “braccia” della Y). Come suggerisce il loro nome, queste regioni sono variabili e proprio per questo sono in grado di riconoscere un numero inimmaginabile di antigeni diversi.

Structure of a standard antibodyFig.1 Struttura di un anticorpo standard

Cosa sono i nano-anticorpi?
Nel siero di animali appartenenti alla famiglia dei camelidi e di alcuni pesci cartilaginei, come gli squali, esistono anticorpi più piccoli che rappresentano il 30-75% del totale e sono composti solo dall’unione di due catene pesanti, mentre le catene leggere sono assenti. Pertanto, in questi mini anticorpi (che sono perfettamente funzionanti) la porzione che riconosce l'antigene non nasce dalla combinazione delle regioni variabili delle catene pesanti e leggere, ma da un dominio variabile unico, il più piccolo dominio proteico in grado di legare l’antigene presente in natura. Il suo nome ufficiale è "nanobody" (dall’inglese “nano” e “antibody”) e ha un'architettura insolita: è infatti convesso, il che significa che può legare cavità o fessure, inclusi i siti catalitici degli enzimi, irraggiungibili per gli anticorpi convenzionali che riconoscono solo superfici piane. Possono quindi agire da antagonisti sulle proteine bersaglio e modulare le loro funzioni.

Comparison between conventional antibody Fig. 2 Anticorpi convenzionali e nano-anticorpi a confronto

Applicazioni dei nano-anticorpi
Chi ha detto che più grande è meglio? Al contrario, i vantaggi dei nano-anticorpi derivano proprio dalle loro piccole dimensioni e dalla loro natura a dominio singolo. Queste proprietà consentono una facile manipolazione genetica, elevata stabilità fisico-chimica, elevata solubilità, rapida penetrazione tissutale ma anche rapida clearance e bassa tossicità. In aggiunta, i nano-anticorpi sono ben espressi nei microrganismi, il che significa che possiamo facilmente introdurre un gene codificante un “nanobody” in un ospite batterico, farlo moltiplicare in un adeguato terreno di coltura ed esprimere molte copie di quel gene, in modo da produrre una grande quantità della proteina di interesse a basso costo.
Nel complesso, queste caratteristiche rendono i nano-anticorpi dei candidati farmaci promettenti per il trattamento di varie condizioni patologiche: ci sono esempi in letteratura del loro utilizzo su una varietà di vie di segnalazione immunologiche per modulare le risposte immunitarie e curare le malattie infiammatorie. Inoltre, a causa della loro architettura miniaturizzata, i nano-anticorpi si prestano ad attraversare la barriera emato-encefalica, caratteristica che li rende potenzialmente efficaci nelle trattamento delle malattie neuroinfiammatorie.
Tuttavia, c'è sempre l'altro lato della medaglia: una rapida clearance significa anche che il nano-anticorpo potrebbe essere espulso dall’organismo troppo velocemente, prima che il paziente tragga beneficio dal trattamento. E comunque, nonostante gli studi sugli animali mostrino eccellenti profili di sicurezza, la mancanza di tossicità non è stata ancora pienamente dimostrata negli esseri umani.
Chissà se i nano-anticorpi avranno un futuro nella pratica clinica: ad ogni modo, la ricerca in questo campo ci ricorda che spesso non esiste insegnante migliore della natura a guidarci nella scoperta di nuovi farmaci.

Erika salvatori

Fonte:
M. M. Harmse e rH. J. De Haard (2007). Proprietà, produzione e applicazioni dei frammenti di anticorpo camelide a dominio singolo. Appl. Microbiol. Biotechnol. 77, 13-22
Björn Rissiek, Friedrich Koch-Nolte e Tim Magnus (2014) Nanobodies come modulatori dell'infiammazione: potenziali applicazioni per lesioni cerebrali acute. Davanti. Cellula. Neurosci.

Questo Articolo è disponibile anche in lingua inglese bandiera inglese

 

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