Dagli alpaca, i nano-anticorpi contro i tumori solidi

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Sono originari del Perù, animali mansueti e intelligenti. Se vi state chiedendo cosa c’entrino gli alpaca con il cancro, non vi preoccupate: anche i ricercatori lo hanno scoperto solo di recente.

Precisamente nel 1989, quando due studenti scoprirono per puro caso un segreto celato da sempre, forse perché nessuno aveva mai pensato di controllare. Il mammifero sudamericano possiede degli anticorpi “in miniatura: più piccoli dei nostri, possono raggiungere anche i bersagli più ostici. I ricercatori del Boston Children’s Hospital hanno usato i cosiddetti “nano-anticorpi” per superare uno dei grandi limiti delle cellule CAR-T, quello dei tumori solidi.

Se un giorno del 1989, due studenti dell’università di Bruxelles avessero trovato subito i campioni i siero umani di cui avevano bisogno per un’esercitazione sull'isolamento deghli anticorpi, probabilmente non avrebbero dovuto rovistare nel freezer del laboratorio. Non avrebbero forse mai trovato, al posto loro, alcuni sieri congelati di dromedario. E soprattutto non avrebbero deciso di adoperarli per la loro esercitazione, scoprendo per la prima volta una classe di anticorpi sconosciuti fino ad allora, insolitamente piccoli. 

Piccoli, ma efficaci

Gli anticorpi tradizionali sono composti da due catene proteiche; quella di dromedario (ma anche di cammelli, lama e alpaca, per l’appunto) possiedono invece una catena sola. Se è vero che le dimensioni contano, più grande non è necessariamente sinonimo di migliore. I piccoli anticorpi sono più “agili” e possono raggiungere posti normalmente preclusi agli altri farmaci. I ricercatori li hanno snelliti ancora di più in laboratorio, mantenendo solo la parte che interagisce con il bersaglio e chiamandoli “nano-anticorpi”. Ma cosa c’entra tutto questo con il cancro?

 Anche i migliori hanno dei limiti

Le componenti del sistema immunitario, cellule o anticorpi, non riconoscono la cellule tumorale in toto, ma piuttosto una sua porzione, ad esempio una proteina espressa sulla sua superficie. Così funzionano ad esempio le cellule CAR-T, modificate in laboratorio con un recettore che somiglia molto a un anticorpo e le guida al bersaglio designato. Usati con successo contro una varietà di tumori del sangue, i CAR-T non hanno purtroppo ottenuto gli stessi risultati contro i tumori solidi. Le ragioni sono molte: non è facile, ad sempio, identificare proteine espresse unicamentesul tumore e non sui tessuti sani circostanti. E soprattutto, i tumori solidi sono immersi in una fitta matrice proteica, che li rende fisicamente inaccessibili alla maggior parte delle terapie.

Un’arma per i CAR-T

Così entrano in gioco i nano-anticorpi. Grazie alle loro proprietà, penetrano nei tessuti, districandosi abilmente nella rete di proteine e fattori immunosoppressori che circondano il tumore. Anche il tipo di bersaglio cambia: non più le proteine espresse dalla cellula tumorale, ma quelle che compongono il suo microambiente, come i vasi sanguigni che la riforniscono di nutrienti. L'aumento della permeabilità dei vasi riduce l’afflusso di sangue (e quindi di nutrienti) al tumore e lo rende più vulnerabile ad altri farmaci. I CAR-T, armati di questi piccoli anticorpi, riescono a colpire i tumori solidi nei loro punti deboli, aprendo una crepa dopo l’altra nel complesso microambiente che li nasconde al sistema immunitario.

Dopo i risultati promettenti su modelli di melanoma e adenocarcinoma di topo, i ricercatori vorrebbero estendere questa strategia anche ad altri tipi di cancro. E chissà, in futuro anche all’essere umano. 

Erika Salvatori

Fonte

Yushu Joy Xie et al. (2019). Nanobody-based CAR T cells that target the tumor microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immunocompetent miceProceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1817147116

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